RSウイルスの重症化メカニズム

RSウイルスの重症化メカニズム

(IASR Vol. 43 p85-86: 2022年4月号)

　RSウイルス（RSV）による呼吸器感染症は季節性の流行を引き起こし, 生後2回のシーズンを通してほとんどの小児が感染する。感染した乳児の約半数は下気道感染症を合併し, 全体の3％が入院に至る疾病負荷の高い感染症である^1）。小児入院患者の80-90％が健常児であり, 重症化メカニズムの理解には, 乳児における初感染時の病像を念頭におく必要がある。典型的には細気管支炎を発症した生後6か月未満児の多くが第5～6病日に呼吸障害のピークを迎える。また, 呼吸器ウイルス感染症による入院例の8割をRSVが占めるなど, RSV本来の病原性は高い^1）。

　RSV感染後, 死亡に至った剖検肺のうち, 医療的な介入の影響を受けていない例の病理は, RSV本来の重症化病態を反映すると考えられる。肺胞上皮RSV抗原が認められ, 気管支内腔には脱落した細胞, 変性しポリープ状に突出した細胞, 好中球が充満した像が認められ, その一方でリンパ球の浸潤は少ない^2,3）。この変形・脱落した細胞は, RSVに感染した複数の細胞が融合した合胞体（syncytia）と考えられており, 細胞・組織培養を用いたin vitroあるいは動物モデルを用いたin vivoの実験系でも同様の事象が観察されている^3）。この細胞の重度の変性は, 他のウイルス感染症の剖検像ではほとんど認められないRSV感染症に特徴的な所見である。その他に粘液産生の増加や好中球を中心とした炎症細胞浸潤が気道狭窄を助長し, 細気管支内径が120µmと成人の約半分である乳児において呼吸障害をきたすと考えられる。

　重症化の重要な病態である細胞変性は, RSVの増殖サイクルを成立させる各種タンパクの働きの結果であり, 生体内で効率よく増殖・維持をするための免疫回避機構がこれを助長すると考えられる^4）。RSVを構成するエンベロープ上のG糖タンパクが, 気道上皮のケモカイン受容体であるCX3CR1やヘパラン硫酸プロテオグリカンなどに結合することで細胞表面に付着し, 細胞表面のヌクレオリンとF糖タンパクが結合し, ウイルスと細胞膜が融合する。細胞内でRSV遺伝子が転写され, 宿主によりタンパクが合成され, 複製されたウイルスゲノムと再集合したウイルス粒子は出芽するか, あるいはF糖タンパクの作用によって近傍の細胞と合胞体を形成する。

　宿主はRSVをパターン認識受容体であるTLR4（toll-like receptor 4）, RIG-I（retinoic acid-inducible gene I）, MDA5（melanoma differentiation-associated protein 5）で認識し, 局所のサイトカイン産生で感染を制御するとともに, 特異的な細胞性免疫誘導によってウイルスを排除する。しかしながら, RSVの持つ免疫回避機構によってI型インターフェロン（IFN）の分泌が阻害されることが確認されている^5）。これはRSVの非構造タンパク（non-structural protein）NS1およびNS2によるI型IFNの産生とシグナル伝達の阻害が主要なメカニズムであると考えられている。NS1はRIG1がMAVS（mitochondrial antiviral signaling protein）に結合するのを阻害し, MAVS-RIG1の相互作用によるIFN産生を減弱させる。NS2もまたRIG-IとMDA5に結合してIFN合成経路の下流におけるシグナル伝達を阻害すると考えられている。さらにはRSVがミトコンドリアを制御し, 自然免疫にかかわるこれらの標的を一塊として阻害していると報告されている^6）。NS2遺伝子を欠失させた変異RSVによるin vitro感染実験では細胞の形態異常が起こらず, 一方でRSV由来のNS2を発現させたパラインフルエンザウイルス3型の感染で, RSVと同様の線毛細胞の膨化が確認されている^7）。ハムスターを用いた感染実験でも, NS2遺伝子の発現の有無が病理所見の悪化に反映された^7）。

　RSVの他のタンパクも病原性に関与すると考えられている。G糖タンパクには分泌型の形態もあり, 自然免疫細胞の誘導とサイトカインの産生を減弱させることが報告されている^8）。このG糖タンパクの性質からRSVはAとBに大別され, さらに遺伝子型に細分類されており, 重症度との関係が多く報告されてきた^9）。しかし臨床データに基づくと一貫性がなく, 流行株の重症度に顕著な差がないとも解釈できる^10）。

　最終的に生体からRSVを排除するのは細胞性免疫応答であるが, これが組織障害や重症化にかかわっているとの報告もある。先天的に細胞性免疫が完全に欠如している重症複合型免疫不全症の感染例において, 骨髄移植後にリンパ球が回復する過程でウイルス量の低下と同時に肺の広範囲な障害が出現し, その後に免疫抑制薬を投与し状態の安定が得られている^11）。健常な乳児でも, 有効な自然免疫応答が阻害されることで, 抗ウイルス効果を持つ局所の炎症性サイトカインの産生が少なくなった結果, CD4陽性T細胞も感染防御効果の高いTh1エフェクターへの分化が進みにくく, 相対的にTh2寄りのエフェクター細胞への分化が促され, 後の気道過敏性などにもつながるとされている^12）。しかしながら, RSVによる細気管支炎に対してステロイド薬投与を試みた複数の検討はことごとく無効であることが確認されており, 乳児における重症化の主病態ではないと考えられる^13）。

　RSV感染症が重症化する宿主因子は複数知られ, 早産児, 染色体異常, 先天性心疾患, 免疫不全などが挙げられる。これらには, RSVの病原性がより強力に発揮される病態が存在すると捉えることが可能だが, 直接的な証明は困難であり, 要因は複合的である。例えば, RSVに感染した早産児から得られた検体中のサイトカイン測定からは, 自然免疫応答の減弱が示唆され, 免疫の未熟性が関与すると考えられている^14）。一方で肺の発達が未熟で, かつ人工呼吸器管理で受けた障害で肺の予備能が制限されている状態であり, さらに母体からの移行抗体が欠如していることもリスクである。

　RSV感染症の重症化には, 細菌の二次感染やたばこの煙など外的な要因も関与する。RSVにともなう細菌性肺炎の頻度は1％程度と必ずしも高くないが, 人工呼吸器管理に至った重症例には細菌感染の合併例が多く, 重症化因子としては重要である。RSVに感染した細胞が局所において産生するgrowth arrest-specific 6（Gas6）が肺胞マクロファージのAxl受容体に結合し, マクロファージの活性が低下することで肺炎球菌の感染に対する防御が損なわれる機序が報告されている^15）。

参考文献