E型肝炎
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（IDWR 2004年第13号掲載）
E型肝炎は、従来、経口伝播型非A非B型肝炎とよばれてきたウイルス性の急性肝炎で、その病原体はE型肝炎ウイルス（HEV）である。E型肝炎の致死率はA型肝炎の10倍といわれ、妊婦では実に20%に達することがある。また、日本、ヨーロッパ諸国、北米大陸においては非A非B肝炎といえばC型肝炎を意味するが、発展途上国では事情が異なり、大部分はE型肝炎であるといわれる。E型肝炎はアメリカ、日本、ヨーロッパ等の先進各国では散発的に発生し、その大半は輸入感染症と考えられてきた。しかし最近、アメリカ、日本において全く渡航歴の無いE型急性肝炎患者がみつかるようになってきたことから、従来、非流行地と思われる地域にもHEVは既に土着していると考えられる。
疫学
HEVはアジアにおける流行性肝炎の重要な病因ウイルスである。中央アジアでは、E型肝炎はA型肝炎と同じく秋にピークに達するが、東南アジアでは雨期に、特に広い範囲の洪水の後に発生する。伝播は糞口経路で、主に水系感染である。1955年、ニューデリーで共通感染源による流行が発生したが、これは飲用上水の糞便汚染が原因であった。この流行では、黄疸性肝炎と診断された症例だけでも29,000人に及んだ。これに似た水系感染流行がインド、中央アジア、中国、北アフリカ、メキシコなどでも報告されている。
E型肝炎の多発地域でのIgG抗体保有率は通常80%以上である。一方、E型肝炎の非流行地域と考えられている日本で、900人の健常人のIgG抗体保有率をELISA法で調べたところ、地域間に抗体保有率の差が見られたが、平均抗体保有率は5.4%であった。ヒト以外の動物では、アメリカをはじめ、日本、台湾、中国、韓国、インド、ネパール、カナダ、オーストラリア、スペインなどの国々の豚から血中HEV抗体が検出されている。豚以外の動物では鶏、犬、ラット、牛、羊、山羊、ニホンザルなどでやはり血中HEV抗体が報告されており、多くの動物がHEVに暴露されている可能性がある。一方、HEV遺伝子が検出されたのは豚、ラット、それにシカだけである。
現在、HEVにはG1からG4まで4つの遺伝子型が報告されているが、理由は不明であるが、豚から検出された遺伝子型はG3とG4だけである。
感染実験では、種を超えてHEVの感染が成立するとの報告がいくつかある。G3とG4のヒト由来HEVをブタに静脈注射すると、臨床的には無症状に経過するが、肝組織は明らかな肝炎を呈し、血液、肝臓などの組織からHEVの遺伝子が検出される。ヒトHEVに対する抗体も急速に上昇する。このことから、ヒトHEVがブタで複製することが示唆されている。興味深いことに、G1とG2のHEVでは感染が成立しない。つまり、遺伝子型によって、HEVの宿主に対する感受性が異なることが推測される。ブタ由来のHEVがヒトに感染するかどうかはまだ明らかではないが、ブタ由来のHEVを接種したアカゲザルではウイルス血症がおこり、便にウイルスが排泄される。
わが国でも、イノシシの生レバーの摂食が原因と見られる急性型肝炎での死亡例が報告されるなど、これまでに動物由来のHEVがヒトに感染することを間接的に証明する症例がいくつか報告されている。市販の豚レバーを調べた結果、1.9%からHEV遺伝子が検出され、さらに10人のE型肝炎患者について豚レバーの摂取歴を調べたところ、発症の2～8週間前に9人の患者が生豚レバー、あるいは加熱不十分の豚レバーを食べたことがあると答えている。また、野生のシカ肉を生で食べた4人がE型肝炎を発症したことが報告され、患者血清と残存したシカ肉から、ほぼ同じ配列を持つG3の遺伝子が検出されている。これは、動物からヒトに感染することが直接証明された初めて症例でもある。このように、E型肝炎が人獣共感染症である可能性が強く示唆されている。しかし、シカの抗体保有率やHEV保有状況などはまったく把握されておらず、感染状態は依然として不透明である。
病原体
図1.HEV粒子の電子顕微鏡像直径は約38nmである。この図では抗体によってウイルス粒子が凝集しているようにみえる。
HEVは直径約38nmのエンベロープを持たない小型球形のウイルスで、内部に約7.2Kbのプラス一本鎖RNAを遺伝子として持っている。形態学的にはノロウイルスに類似し、かつてカリシウイルス科に分類されていた。しかし、ウイルス遺伝子上のウイルス蛋白の配置、特に非構造蛋白の機能ドメインの配置がカリシウイルスとは全く異なることが明らかになり、2002年の国際ウイルス命名委員会では一時的に、「E型肝炎様ウイルス属」（“Hepatitis E-like viruses”；一時的な命名であるので、ダブルクオーテーションでくくられる）に分類されている（http://www.ictvdb.iacr.ac.uk/Ictv/fr-fstg.htm）。
HEVが効率よく増殖する培養細胞系は確立されておらず、その複製機構はあきらかではない。チンパンジー、タマリン、ミドリザルのほか、アカゲザル、カニクイザルなどが感受性を示す。これら感染サルの胆汁中には多量のウイルスが排泄され、研究の出発材料として有用である。精製ウイルスの塩化セシウム平衡密度勾配遠心法での比重は1.35g/cm3、蔗糖密度勾配遠心法での沈降定数は176s～183sである。図1に感染サルの胆汁中にみられたウイルス粒子を示す。
臨床症状
図2.E型肝炎の典型的な臨床経過
他の肝炎ウイルス同様、HEVにとって肝臓が主たるターゲット器官と考えられる。E型肝炎の臨床症状はA型肝炎と似ている（図2）。潜伏期間は15～50日、平均6週間で、これは平均4週間といわれるHAV感染の潜伏期に比べ、やや長い。ボランティアに糞便材料を経口投与した実験では、投与後約5週間で発症が見られている。悪心、食欲不振、腹痛等の消化器症状を伴う急性肝炎を呈する。症状としては、褐色尿を伴った強い黄疸が急激に出現し、これが12～15日間続いた後、通常発症から1カ月を経て完治する。
黄疸に先立ってウイルス血症が出現し、ウイルスは便へも排泄される。A型肝炎と同様、E型肝炎は慢性化しないが、稀にIgM抗体が長時間持続したり、便中への排泄を伴って長期間ウイルス血症状態が続く例も見られる。
E型肝炎の特徴の一つとして、妊婦で劇症肝炎の割合が高く、致死率が20%にも達することがある。母子感染に関してはっきり分かっていないが、治癒した妊婦の胎児発育には影響がないとする報告がある。HEV感染による致死率は1～2%であるが、これもHAVに比べ10倍の高さである。E型肝炎の罹患率は、大流行でも散発例でも青年と大人（15～40歳）で高い。小児における不顕性感染はA型肝炎と比べて低く、対照的である。E型肝炎での肝臓の病理所見は、急性期の組織学的病変を示す。胆汁うっ滞性の肝炎像は一つの特徴である。
病原診断
各遺伝子型間でよく保存される領域の塩基配列に基づいて、共通のプライマーを設計し、これを用いたRT-PCRで遺伝子増幅が可能になっている。使われるプライマー、増幅領域は各研究グループで異なっているが、よく使われる領域はORF1のN末端の500塩基、およびORF2の中間部分500塩基である。通常、患者血清と糞便が検査材料として使われる。サンプルの採集時期によってRNAの検出率は異なるが、RNAの検出期間は発症後の2週間程度と考えられる。しかし、発症1カ月後に検出されたケースも報告されている。増幅される領域の塩基配列を系統解析することによって遺伝子型を同定できるので、ウイルスの感染源の手がかりにもなる。ただし、HEVの遺伝子はRNAであるため、検出感度はサンプルの保存条件などに左右される。
また、操作中のコンタミにも十分な注意を払う必要がある。
図3.HEVのウイルス様中空粒子（VLP）
組換えバキュロウイルスでウイルス構造蛋白（ORF2）を発現することによって、この粒子を無限に産生することができる。直径は約24nmである。
肝炎を発症した時点で、HEVに対する特異的な血中IgM抗体が大量に産生されるので、診断にはこのIgM抗体の検出が迅速、かつ最も確実である。抗原には組換えバキュロウイルスで作製した、平均密度1.285g/cm3、直径約23～24nmの中空粒子を用いる（図3）。この粒子を用いたELISAによって、急性期の患者血清と感染サルの血清からHEVに特異的なIgMとIgG抗体を、回復期の患者血清と感染サルの血清からIgG抗体を検出することができる。また、この粒子を免疫原として作製した高力価血清を用いて、患者糞便からHEV抗原を特異的に検出するELISAも開発されている。したがって、この中空粒子は、ネイティブな粒子に近い抗原性と免疫原性を持つ粒子であることも明らかになった。
治療・予防
治療としては、他の急性肝炎と同様に対症療法のみである。劇症肝炎に対しては、血漿交換などによる治療が必要となる。一般的な予防としてはA型肝炎と同様に、汚染地域と考えられる地域に旅行する場合に、飲料水、食物に注意し、基本的には加熱したもののみを摂取するように心がける。ワクチンはまだ開発されていない。
感染症法における取り扱い（2012年7月更新）
全数報告対象（4類感染症）であり、診断した医師は直ちに最寄りの保健所に届け出なければならない。
届出基準はこちら（外部サイトにリンクします）
（国立感染症研究所ウイルス第二部 武田直和）
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