動物モデルによる新型コロナウイルス変異株の病原性評価

(IASR Vol. 43 p278-279: 2022年12月号)

はじめに

　2022年11月現在, 新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の懸念される変異株（VOC）はオミクロンである。最初のオミクロンBA.1系統は, 武漢株と比較して, スパイク領域で30アミノ酸置換, 3欠失, 1挿入部位があり, このうち受容体結合領域に15の変異を有するが, これは感染やワクチン接種によって誘導される中和抗体の主要な標的部位であったため, ワクチンの有効性の低下や再感染が懸念された^1）。2020年9月に英国で最初に検出されたアルファの出現以来, VOCについて様々な手法でその病原性, 感染性, 免疫逃避の評価が試みられており, 前臨床疾患モデルの1つである動物モデルはVOCの病原性, ワクチンの防御能, また感染曝露後の治療薬の効果を調べるために重要な役割を果たしている^2）。

変異株の病原性評価のための動物モデル

　SARS-CoV-2の宿主特異性と臓器指向性を決定する因子として, ウイルスレセプターの役割を持つアンジオテンシン変換酵素（ACE2）の分子の形と局在, さらに肺における感染と病原性に関与する主要な宿主プロテアーゼであるII型膜貫通型セリンプロテアーゼの一種（TMPRSS2）の局在が挙げられる^3）。よって, それぞれの動物種に特有のACE2とTMPRSS2の構造はSARS-CoV-2の感受性を決定する。武漢株の遺伝子情報から非ヒト霊長類, ハムスター, フェレット等のACE2はSARS-CoV-2のレセプター結合領域に結合能を持ち, マウスのACE2には結合しないことが示された^4）。ヒトACE2を発現させたマウスは感受性を示すようになった^5）ことから, その結合能が感染性を左右することは明らかであった。現在の多様な変異株の出現は, SARS-CoV-2のヒト特異的なウイルスへの進化と考えられているが, 同時に各動物種に対する感染性・表現型が変化していく可能性がある。現に, オミクロンのヒトACE2に対する結合能は従前の株に比べて高くなっており^6）, 一方で, ACE2結合領域に変異（主にS:N501Y）を獲得した変異株はマウスに急性肺炎を引き起こすようになった。よって, 変異株研究においては, 複数の動物種を用いた多角的な評価系が求められている^2）。なかでも, シリアンハムスターは以前のSARS-CoVと同様^7）, SARS-CoV-2に対して高い感受性を示すことが報告され^8）, 以来, ヒトACE2発現マウスと並んで病原性研究や治療薬・ワクチン開発研究の小動物モデル評価系として以前にも増して注目されるようになった^9）。

シリアンハムスターを用いた変異株の評価

　武漢株やデルタなどのVOCをシリアンハムスターに対して経鼻接種すると, 接種6日目をピークとした5-20％程度の明らかな体重減少と活動低下を示し, その後回復に至る^10,11）。急性期の病理像は間質性肺炎であり, 細気管支から肺胞にかけてウイルス感染をともなう急性間質性肺炎像を示す。接種6日目では急性～回復期を示唆する多段階の像が各肺葉内に混じ, 血管炎や血栓形成をともなうこともある。また, この頃には血清中に中和抗体の上昇が観察される。一方で, オミクロンの各亜系統は, 武漢株や従前のVOCに比べてシリアンハムスターに対する感染性と病原性が低下した^12-14）。ワクチン免疫や従来株感染後の個体に対するオミクロン等の変異株の攻撃実験では, 肺炎が回避されることが示された^15-17）が, 上気道における再感染・増殖は完全に抑制されない。その他, このモデルでは個体間の感染伝播性^18）, 性差や月齢による宿主応答の違いが認められる^19）。また, 感染後の免疫応答では, トランスクリプトーム解析等から新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者との類似点と同時に相違点が明らかとなっている。一方, 変異にともなうハムスターACE2結合能への変化を懸念し, ヒトACE2発現ハムスターが開発され^20）, 変異株の病原性研究に利用されつつある^12）。以上のことから, この動物の特性を考慮し, in vivo評価の結果の解釈に注意を払う必要があるものの, 総じて, シリアンハムスターはSARS-CoV-2の変異株の感染性, 病原性, 伝播性, および抗原性の変化の評価に有用な動物モデルの1つである。

結論と今後の方向性

　現在もオミクロンは中和逃避能力を高めつつ進化し続けている。既感染者やワクチンによる免疫者の増加により個々の免疫状態は多様化しており, さらに状況は変化し続けると考えられる。したがって, SARS-CoV-2対策において, 今後も出現する新しい変異株の抗原性や病原性の変化を監視し続けることは重要で, 動物モデルは一定の役割を果たすことが期待される。

参考文献

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国立感染症研究所感染病理部　　
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